大阪大学大学院薬学研究科教授 赤井 周司
近年、有機合成化学は大きく進歩し、複雑な分子骨格を持つ化合物の合成や高度な分子構造変換が可能になった。しかし、環境・資源・エネルギーなどの社会的課題に応えるためには、さらなる飛躍が求められている。私は、副生成物を生じない高選択的で高効率的な反応、精製工程の簡素化、安全性、触媒自身の安定供給などを考慮した「高選択的精密合成の開発と医薬学への応用」を目指し、独自の手法で取り組んできた。以下にその概要を示す。
加水分解酵素を活用するエナンチオ選択的分子変換
加水分解酵素リパーゼは有機合成に古くから活用されてきたが、その用途はラセミ体の光学分割などに限定されていた。私たちは、リパーゼが有機溶媒中でアルコールからエステルの生成を触媒することに着目し、研究を行ってきた。
その結果、リパーゼの高精度な分子認識能（鏡像体選択性、位置選択性、官能基選択性など）に最新の有機化学反応や触媒を融合することで、それぞれ単独では成し得ない高度な物質変換を実現した。
例えば、独自に創製したラセミ化触媒とリパーゼを一つの反応容器内で同時に用いて、ラセミのアルコールを光学的に純粋なエステルに100％収率で変換する「動的速度論的光学分割（DKR）法」を開発した（図1A）。また、「軸不斉ビアリール化合物のDKR（図1B）」も創出した。これらの方法を「第三級アルコールのDKR」「連続フロー型DKR」「両鏡像異性体の定量的な作り分け」などに展開した。
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さらに、DKRと分子内環化反応を連続進行させて「多段階ワンポット不斉合成」を達成した。この方法を利用して、合成容易なラセミのアルコールをDKRで光学純粋な分子に100％収率で変換し、その後の化学変換を経て生物活性化合物を合成した。合成ルートをうまく設計すると、保護基を用いない不斉合成も可能である。
発酵で得られる酵素は、常温常圧の温和な条件下、光学的に純粋な分子の高収率合成を可能にする。まさに、持続可能な社会構築に資する不斉触媒である。近年の蛋白質工学、計算によるシミュレーションなどの進歩と相まって、酵素のさらなる活用が期待される。
高反応活性種ベンザインの反応位置制御
ベンゼン環内に三重結合を含むベンザインは極めて高い化学反応性を示し、多置換ベンゼンや縮環ベンゼンの1工程合成に汎用されている。しかし、反応位置の制御は困難で、通常、分離困難な2種類の位置異性体の混合物が生じる。
私たちは、三重結合の隣接位に適切な配向制御基Directing Group（DG）を導入することで、ベンザインの反応位置を2通りに制御する方法を考案した。すなわち、ホウ素、ケイ素、酸素を有する置換基を使い分けることで、様々な多置換ベンゼン類を高い位置選択性で合成した（図2A）。また、生成物上に残った置換基DGを使ってさらなる分子変換を行った。さらに、DGによる位置選択性発現機構を最新の計算化学を用いて解明した。
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これらのベンザイン反応を応用し、医薬品などの生物活性分子やその類縁体を合成した（一例を図2Bに示す）。これらは、適切に化学修飾されたベンザインと種々の求アライン体との組み合わせによって、高度に縮環・置換した環状分子、ならびにその類縁化合物群を短工程で合成できることを実証している。
高効率的フッ素化法の開発と医薬学への応用
薬物の代謝安定性や膜透過性の向上など、創薬研究においてフッ素化は極めて重要な構造展開法の一つである。私たちは、カテコール構造の二つの水酸基のどちらか一方を望み通りにフッ素に置き換える方法を開発し、天然物の含フッ素誘導体合成に応用した（一例を図3Aに示す）
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また、ポリエチレングリコール（PEG）への放射性［18F］フッ素の迅速導入法を開発し、PETイメージングによってリポソームやPEGの体内動態を非侵襲的に解析する方法を開発した（図3B）
遷移金属の特性を活用した高選択的分子変換
Au、Ag、Mo、Coなどの遷移金属の特性を活用した位置および立体選択的な分子変換法を開発した。一例として、リパーゼ触媒DKR研究で見出したオキソメタル触媒を応用し、プロパルギルアルコールの水酸基1，3-転位反応によるE-およびZ-エノンの作り分けを達成した。
本研究に関わった全ての皆様に、紙面を借りて感謝致します。
