変形性関節症（ＯＡ）の「病的な軟骨内骨化」現象の主な原因が、ＨＩＦ２Ａ蛋白質の発現亢進によって引き起こされていることが、東京大学病院の整形外科・脊椎外科の川口浩准教授らの研究グループによって突き止められた。ＨＩＦ２ＡはＮＦ‐κＢの活性化によって誘導されることが見出されており、研究グループでは、このＨＩＦ２Ａ／ＮＦ‐κＢシグナルを治療標的とすることで、将来、ＯＡの根治的治療法の確立につながる可能性があるとしている。
ＯＡは、四肢や脊椎の関節軟骨が摩耗し、関節周囲に骨棘ができる疾患。国内の有病者数は２０００万人以上と推計され、高齢化の進行に伴って増加している。しかし、その治療法は対症療法のみで、根本的治療法はまだ確立されていない。
東京大学病院では、整形外科・脊椎外科（中村耕三教授、川口浩准教授）が中心になり、２００５年にＯＡ の研究体制であるResearch on Osteoarthritis Against Disability（ＲＯＡＤ）スタディを樹立。今回の発見は、このＲＯＡＤスタディの学際的研究の成果。
骨の発生は、いったん軟骨ができた後に、石灰化して骨に置き換わるという過程で作らる。骨の成長も同様で、軟骨が変性・破壊され、骨に置き換わり続けることで起き、「軟骨内骨化」といわれている。ただ、関節の中央部では血管侵入が届かないことから、軟骨内骨化することはない。にもかかわらず、ＯＡでは「病的な軟骨内骨化」が起きていることを、研究グループでは報告している。
ＨＩＦ２Ａは、この「病的な軟骨内骨化」の最初の現象となる軟骨細胞の肥大分化を誘導する分子のスクリーニングで見つかってきたもの。ＨＩＦ２Ａは低酸素誘導因子（ＨＩＦ）ファミリーに属する転写因子。ＨＩＦ１Ａが細胞の低酸素状態に応答して、血管網形成などに働く種々の遺伝子の転写に働くのに対して、ＨＩＦ２Ａは酸素状態とは無関係に発現して、多彩な機能もあることが分かってきている。
そのＨＩＦ２Ａヘテロノックアウトマウスを作製し、膝関節に力学的負荷をかけてＯＡを誘発した結果、対照正常マウスに比べＯＡの進行が著明に抑制され、軟骨内骨化関連分子の発現も全て低下することが認められている。また、ＨＩＦ２Ａのプロモーターを用いた上流分子のスクリーニングを実施したところ、ＩＬ‐１、ＴＮＦ‐αなどの炎症サイトカインで活性化されるＮＦ‐κＢが、ＨＩＦ２Ａを誘導することが分かった。
研究グループでは、ＯＡ患者の手術摘出関節軟骨についても解析した。その結果、ＯＡの進行に伴ってＨＩＦ２Ａの発現が著明に亢進していた。さらに、ＯＡ患者（３９７人）と対照者（４３７人）のゲノム解析を行った。その結果、ヒトＨＩＦ２Ａ遺伝子上に、ＯＡ発症と有意に相関している遺伝子多型（ＳＮＰ）を発見。このＳＮＰは、ＮＦ‐κＢによるＨＩＦ２Ａ誘導を介して、ＯＡに関与していることも見出した。
研究グループでは、「分子ターゲッティングという観点からは、細胞内転写因子であるＨＩＦ２Ａよりも、細胞外因子である、炎症性サイトカインなどのＮＦ‐κＢ シグナルの方が、直接の治療標的となりやすい」とし、今後、ＨＩＦ２Ａ／ＮＦ－κＢシグナルを誘導する、具体的な細胞外分子の探索を行っていくことにしている。
