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メタボリックシンドローム治療に光明‐アディポネクチン受容体アゴニスト開発が進行

2007年2月8日 (木)

説明する門脇氏
説明する門脇氏

 抗糖尿病作用を持つアディポネクチンの受容体を欠損させたマウスでは、血糖降下作用とインスリン感受性が消失することが、東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科の門脇孝氏らの研究で明らかになった。アディポネクチン受容体の働きが個体レベルで解明されたのは初めて。実際に肥満マウスの肝臓でアディポネクチン受容体の遺伝子発現量を増やすと、糖尿病が改善する結果が得られており、アディポネクチン受容体を分子標的にした創薬への展開が期待される。

 これまでアディポネクチンの作用メカニズムは、細胞レベルでは解明されたものの、生体内でどのように働くかは分かっていなかった。そこで門脇氏らは、マウスのアディポネクチン受容体(AdipoR1、AdipoR2)を同時に欠損させる実験を行った。その結果、アディポネクチンが結合できず、血糖降下作用が完全に失われることを突き止めた。

 また、アディポネクチン受容体を欠損させたマウスでは、明らかな耐糖能異常とインスリン抵抗性が出現。アディポネクチン受容体が、インスリン感受性と糖代謝の調節に欠かせない重要な役割を果たしていることが分かった。

 さらに、肥満マウスを用いた実験から、アディポネクチン受容体の遺伝子発現量が減少していることが明らかになった。そこで、アデノウイルスを使ってAdipoR1、Adipor2の遺伝子発現量を増やしたところ、肥満マウスの糖尿病が改善する結果が得られている。

 この成果は、肥満に伴う糖尿病治療に向けた基盤を確立したものと考えられており、門脇氏は「アディポネクチン受容体を分子標的にした創薬に取り組んでいきたい」と、メタボリックシンドロームと糖尿病の根治療法開発に意欲を示した。具体的には、アディポネクチン受容体を増やすか、活性を高める化合物の探索を目指していく。

 その一つの足がかりとして現在、植物由来防御ペプチドであるオスモチンが、アディポネクチンの構造と似ていることに着目。オスモチンがアディポネクチン受容体に結合すると、その作用を活性化できるのではないかと実験を行った。その結果、オスモチンはアディポネクチン受容体に結合し、血糖降下作用をもたらすAMPキナーゼを活性化する可能性が見出されている。

 その成績から、門脇氏らは現在、産学連携のもとで天然物・化合物ライブラリーからアディポネクチン受容体に強く結合する物質を探索し、経口投与できるアディポネクチン受容体アゴニストの開発に取り組んでいる。将来的にはメタボリックシンドロームや糖尿病の新規治療薬、予防法を確立させたいとしている。




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