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アステラス製薬は、米マキシジェンが実施している自己免疫疾患や手術後の免疫抑制を対象としたＣＴＬＡ４‐Ｉｇ製剤を創製する前臨床開発プログラム「ＭＡＸＹ‐４」を共同で実施する契約を締結した。ＣＴＬＡ４‐Ｉｇは、Ｔ細胞の免疫応答に関わるリガンドとＴ細胞の結合を阻害することで、過剰な免疫反応を抑制するもの。アステラスは、ＣＴＬＡ４‐Ｉｇの導入によって、重点開発領域である移植・免疫領域を強化する。
契約では、マキシジェンが創出する候補化合物について、自己免疫疾患領域については両社が共同で全世界での開発を行うと共に、マキシジェンが北米におけるコ・プロモーション権を保有する。臓器移植時の拒絶反応抑制剤については、アステラス単独で全世界での開発を進める。北米、欧州での自己免疫疾患適応症の開発費は両社で負担し、その他の地域での自己免疫疾患適応症、臓器移植時の拒絶反応抑制剤の開発費はアステラスが全額負担する。薬剤の生産については、マキシジェンが供給する原薬を用いてアステラス製薬が最終製品を製造する。
今回の契約締結によって、アステラスが前臨床試験費用として１０００万ドル、契約一時金として１０００万ドル、開発目標の達成に伴い総額１億６０００万ドルのマイルストン、売り上げに応じたロイヤリティを支払う。また、マキシジェンがコ・プロモーション権を行使した場合は、ロイヤルティではなく、販売国での利益を分配するという。
ＣＴＬＡ４-Ｉｇ製剤は、Ｔ細胞の免疫応答を収束に向かわせる受容体「ＣＴＬＡ４」とＩｇＧ抗体Ｆｃ鎖部位を融合させた可溶性製剤。Ｔ細胞の活性化に関わるＢ７分子群と結合することで、Ｔ細胞の活性化を抑制する。両社は、蛋白改変などによって、受容体親和性や有効性を向上させた薬剤の創製を目指す。
Ｔ細胞は、抗原提示細胞が提示した抗原ペプチドをＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）で認識すると共に、ＣＤ28などＴ細胞補助シグナル分子によって活性化され、Ｔ細胞の増殖や機能分化、サイトカイン産生が誘導される。
ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲを介した抗原刺激に加えてＣＤ28のシグナルが入り、十分にＴ細胞が活性化されると、徐々にＴ細胞表面に発現してくる受容体。機能としては、ＣＤ28とは逆にＴ細胞の活性化を抑制することから、Ｔ細胞による免疫応答を収束に向かわせる分子と捉えられている。
ＣＴＬＡ４のリガンドはＣＤ28と同一で、Ｂ７分子群と結合する。リガンドに対する結合能はＣＤ28に比べて10 0100倍強いため、刺激伝導を競合的に阻害することによって、Ｔ細胞の活性を抑制する。
抗原認識時にＣＤ28などの補助シグナルから刺激が与えられず、Ｔ細胞受容体からの抗原特異的なシグナルだけが伝達された場合には、Ｔ細胞が活性化されないだけでなく、その抗原に対して反応しない免疫不応答状態が誘導されることが分かっている。
ＣＴＬＡ４‐Ｉｇは可溶性の蛋白製剤で、ＣＤ28のリガンドであるＢ７分子群をトラップすることで、Ｔ細胞の活性化を抑制し、自己免疫疾患などを制御することが考えられている。
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