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【理研】RNA干渉で新発見”「ダンベル構造」でRNA干渉効果を長期安定化

2007年12月21日 (金)

関連検索: 理化学研究所 RNA干渉

■医薬品開発応用に大きな期待

 医薬品開発技術として注目されているRNA干渉技術で、世界的な課題となっていた遺伝子発現抑制効果の長期化に、理化学研究所の研究チームが成功した。理研伊藤ナノ医工学研究室の阿部洋研究員らの成果で、天然型RNA分子を化学合成し、「ダンベル型」構造にすることで、長期的な抑制効果が得られた。また、この技術では、人工RNAが抱える毒性やRNA干渉効果の低減といった問題点も解決されることから、RNA干渉法による医薬品開発に貢献するものと期待される。

 RNA干渉は、二本鎖RNAを細胞内に加えると、結果的に片方のRNAと同じ塩基配列を持つ細胞内メッセンジャーRNA(mRNA)が特異的に分解される現象。mRNAが分解されるため、それがコードしている蛋白質も発現しなくなる。この方法を用いれば、標的遺伝子発現を抑制することが可能で、癌や感染症の原因遺伝子配列が分かれば、その配列を標的としてRNA干渉を引き起こすことにより、疾病の有効な治療法となる。

 また、二十数塩基対の短い二本鎖RNAが、特異性・効果ともに高いことが知られるようになり現在、日米欧で官民を挙げて、RNA干渉技術を利用した医薬品開発競争が展開されているが、日本の研究開発は後れているのが現状。

 RNA干渉技術としては、天然RNA分子を産生する方法と、化学合成した二本鎖RNAを用いる方法に大別される。天然型は安定性に問題を残し、通常、医薬品開発に用いられる化学合成型は、天然型に比べ効果が低減し、生体に与える毒性も未知であるとの課題があり、創薬への応用を難しくしていた。

 こうした課題を解決するため同研究チームは、天然型RNA分子をダンベル型構造にすることで、分解酵素などの攻撃を受けず、エンドレスな構造にさせ生体内での安定性を確保、長期的なRNA干渉効果を発揮させることに成功した。

 このRNAは、化学合成した環状の一本鎖RNA(50060塩基)からなり、二つのループ部分(ダンベルの重りの部分)とステム部分(ダンベルの手で持つ部分)からなる。ダンベルRNAは、それ自体に干渉効果はないが、ヒト細胞内に存在する酵素のダイサーによって切断され、ステム部分の20塩基ほどの二本鎖RNAが効果を引き起こす。

 研究チームでは、安定性を見るため、分解酵素を使った試験管内の実験を行ったところ、1時間後、従来の二本鎖RNAの残存率は10%以下に対し、ダンベル型RNAは70%以上が残存し、安定性が確認された。

 一方、ヒト細胞中でのRNA干渉効果を見たところ、1日後、3日後では従来の二本鎖RNAと同レベルだったものの、5日後は1・5倍の遺伝子発現抑制効果が示された。

 研究チームは今回の成果を、「二本鎖RNA分子の両端を結び、ダンベル構造を作るだけで、RNA分子を安定化できることを明らかにした重大な発見」とし、これにより今後、RNA医薬品を分子設計する際に、極めて有用な指針になるとしている。

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