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【理研】T細胞の過剰活性化機構を発見”LAPTM5遺伝子がTCRの分解に関与

2008年8月15日 (金)

関連検索: 理化学研究所 T細胞 LAPTM5 TCR

王氏ら研究チームが解明

王継揚氏
王継揚氏

 T細胞受容体(TCR)の分解に、LAPTM5遺伝子が働いていることを、王継揚氏ら理化学研究所免疫多様性研究チームが突き止めた。抗原刺激を受けてT細胞が活性化すると、シグナルを受容したTCRは速やかに細胞内に取り込まれ、大部分は細胞内のリソソームで分解されるが、この分解機構がうまく働かないと、分解されなかったTCRが細胞膜上に戻って再利用され、過剰なT細胞活性化が起き、自己免疫疾患が引き起こされてしまう。これまで、細胞内に取り込まれたTCRが、どのような分子機構で分解されるのかは謎だったが、LAPTM5遺伝子がその役割を担っていることが分かってきたことで、T細胞の過剰な活性化が原因となるアレルギー疾患や自己免疫疾患の、新たな治療法開発につながるのではと期待を集めている。

 T細胞は細胞表面に発現したTCRで、樹状細胞などから抗原提示を受け活性化する。ウイルスなどの異物刺激を受けて活性化したT細胞は、サイトカインを分泌し、マクロファージやB細胞を活性化して、炎症反応や抗体産生による免疫反応を誘導する。それと同時に、オートクリン的にT細胞自身も増殖する。T細胞はそうした免疫反応の司令塔として働いているだけに、過剰な活性化が持続すると、分泌されたサイトカインなどが自己細胞を攻撃して、自己免疫疾患の発症にもつながってしまう。

 それを回避するために、活性化シグナルを受容したTCRは速やかにT細胞内に取り込まれ、リソソームで分解され、細胞膜上のTCR量を低下させるという機構が備わっている。その分解機構が正常に働かなくなると、T細胞の過剰な活性化につながることは知られていたが、リソソームでのTCRが分解される分子機構の詳細は分かっていなかった。

 そこで王氏らは、T細胞活性化を制御する遺伝子を釣り出そうと、異物刺激のない非活性化T細胞と刺激の入った活性化T細胞の遺伝子発現を比較し、活性化によって発現が低下する遺伝子群を抽出した。それらの遺伝子が産生する蛋白質のうち、機能が未解明で、蛋白質分解を行う細胞内小器官のリソソームに局在する可能性の高い、疎水性アミノ酸配列を持った蛋白質に着目して調べた結果、LAPTM5蛋白質の同定に成功した。

 LAPTM5蛋白質は5回膜貫通型の蛋白質で、TCRを介したシグナル伝達が起こると、LAPTM5蛋白質の発現量が増加する結果が得られている。

LAPTM5蛋白質がTCRの発現量を制御

 LAPTM5蛋白質がどのような役割を果たしているのかを明らかにしようと、王氏らはLAPTM5遺伝子ノックアウトマウスを作製し、野生型マウスとT細胞の応答性の違いについて検討した。その結果では、野生型マウスに比べ、LAPTM5遺伝子ノックアウトマウスではT細胞活性化の亢進がみられ、異物刺激を加えると、LAPTM5遺伝子ノックアウトマウスのT細胞は、野生型マウスのT細胞に比べ、約3倍の増殖能力を示すと共に、IFN‐γなどサイトカイン分泌量も約3倍高いことが分かった。

 実際に、LAPTM5遺伝子が欠損することによって、疾患の増悪に結びついているのかを確かめるために、抗原感作による遅延型過敏症モデル実験も行われた。実験は、野生型マウスとLAPTM5遺伝子ノックアウトマウスに抗原を注射して遅延型過敏症を発症させ、一週間後に再び同じ抗原で感作するというもの。その結果では、野生型マウスでは再感作後3日目以降に炎症反応が終息したが、LAPTM5遺伝子ノックアウトマウスではT細胞の活性化が維持され、炎症反応が持続する結果が得られている。

 その原因が、細胞膜上のTCR発現量に関係しているのではと調べたところ、予想通り、LAPTM5遺伝子を欠損したマウスでは、活性化した後も細胞膜上のTCR量が低下しにくく、発現が持続することで、T細胞が異物刺激に対して過剰に反応していることが分かった。

TCRζ鎖の分解がキー

 さらに王氏らは、LAPTM5蛋白質がTCRを分解する詳細な分子機構についても調べた。TCRのζ鎖とTCRの発現量の増加、減少の割合がほぼ同じだったことに着目して検討したところ、LAPTM5蛋白質が、細胞内に取り込まれたTCRζ鎖と結合し、TCRの分解を促進して、細胞膜上のTCR発現量を低下させることを突き止めた。LAPTM5蛋白質を認識する抗体を用いて免疫沈降法を実施した結果からも、抽出生成したLAPTM5蛋白質にTCRζ鎖が結合していることが確認されている。

 さらに、顕微鏡下でT細胞を観察したところ、抗原刺激前にはTCRζ鎖が細胞表面に存在していたのに対し、抗原刺激後にはζ鎖が細胞内に取り込まれ、LAPTM5蛋白質と結合し、細胞表面からTCRの発現量が減少することが明らかになった。TCRにTCRζ鎖を再導入すると、TCRが再発現することも確認されている。

 この成績から、LAPTM5蛋白質の産生がないことによってTCRζ鎖が分解されない場合には、TCRがリサイクルされ細胞膜上に発現するため、T細胞の活性化が持続的に引き起こされ、炎症反応などが亢進することが考えられている。

 王氏は、「ζ鎖が存在しないTCRは不安定で、細胞膜上に発現できないことから、最終的に分解されてしまう。LAPTM5蛋白質はζ鎖を分解することで、TCRの発現を制御していると考えられる」としている。

治療応用も検討へ

 LAPTM5蛋白質が細胞膜上のTCR量を調節することによって、T細胞を適切な活性化状態に保ち、アレルギー反応や自己免疫反応を引き起こさないように制御する機能を持っていることが分かってきたことから、王氏らは今後、LAPTM5遺伝子の欠損などが原因で発症する疾患の同定に向け、患者の遺伝子情報を調査していくことにしている。

 特に、多発性骨髄腫でLAPTM5遺伝子の発現が低下しているとの研究報告に、王氏らは注目している。まだ、発現低下に関する詳細なメカニズムは明らかにされていないが、王氏は「LAPTM5蛋白質の低下によって持続的なT細胞活性化が起こり、異常増殖や癌化が引き起こされているのではないか」と推測し、LAPTM5蛋白質をベースにした多発性骨髄腫の診断、治療への応用研究を進める方針。

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