|
第５１回日本リウマチ学会が４月２６ 0２９の４日間、横浜市のパシフィコ横浜で開かれた。生物学的製剤のインフリキシマブ、エタネルセプトを用いる関節リウマチ（ＲＡ）の治療成績が数多く報告され、使用経験の蓄積を踏まえて様々な課題が話し合われた。また、抗ＴＮＦ療法の無効例に対し、免疫系に関わるＴ細胞を標的とした“第２世代”生物学的製剤の開発状況も報告されたほか、ＩＬ‐１５を標的とした薬剤の研究結果も発表され、革命的進化とまで言われたＲＡ治療が、さらなるパラダイムシフトを迎えつつあることが示された。
■ＩＬ‐１５の制御やＣＴＬＡ４刺激にスポット
ＲＡ治療は、抗リウマチ薬メトトレキサート（ＭＴＸ）＋ＴＮＦ阻害薬インフリキシマブの「ゴールデンスタンダード」が浸透しつつあり、今や完全寛解を目指すことが現実の目標になっている。最近登場したヒト型可溶性ＴＮＦレセプター融合蛋白のエタネルセプトの使用経験も積み重なってきており、学会でも単剤で高い有効性を示すことが報告された。また、ヒト型抗ＴＮＦ抗体のアダリムマブも、わが国で実施された第II／III相試験で、欧米と同等の成績を得たことが報告され、来年にも承認の見込みとなっている。ただ、いずれも重症感染症の頻度が高まることが報告されており、学会でも、ニューモシスチス肺炎などの重篤な副作用経験例が多くの施設から報告された。
このようにＲＡの臨床現場は、次々と新たな治療手段を手に入れる一方で、生物学的製剤を用いても抵抗性を示す患者の対応に追われているのも事実だ。こうした中、免疫系の主役を担うエフェクターＴ細胞の活性化を阻害する生物学的製剤アバタセプトが注目すべき成績を見せている。
アバタセプトは、Ｔ細胞活性化に欠かせない抗体産生細胞側のＣＤ８０／８６とＴ細胞側のＣＤ２８の結合阻害が機序で、エフェクターＴ細胞の活性化を抑制する完全ヒト型のＣＴＬＡ４と免疫グロブリンの融合蛋白。ＣＴＬＡ４はＣＤ２８ファミリーに属するＴ細胞補助シグナル分子で、現在では免疫反応の終息に働いていると考えられている。実際、ＭＴＸで効果不十分な患者を対象に実施された海外の第III相試験では、１０mg／kgの単剤投与で、１年後にはほぼ寛解に近い状態を示す指標のＡＣＲ７０が約２５％に達している。また、ＴＮＦ‐α阻害薬の無効例にもアバタセプトは著効を示すことが海外の第III相試験から分かっており、今後、早期ＲＡへの効果の検討が待たれている。アバタセプトは、わが国でも現在第III相試験が進行中だ。
ただ、作用は異なるが、同じＴ細胞補助シグナル分子のＣＤ２８に結合して、制御性Ｔ細胞を活性化させる生物学的製剤として開発が進められたスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体（ＴＧＮ１４１２）は、第I相試験で全例に重篤なサイトカインストームが発生し、治験中止に追い込まれた経緯がある。この事件は世界的にも衝撃を与えたことから、現時点では制御性Ｔ細胞を標的とした治療法開発は難しいと考えられている。
また、ＴＮＦ‐α阻害剤に抵抗性がある関節リウマチ患者を対象にキメラ抗体のリツキシマブを投与した海外の臨床試験の成績も報告された。
リツキシマブは、Ｂ細胞に特異的に発現しているＣＤ２０に結合することで、イムノグロブリンの産生、抗原提示機能、炎症性サイトカインの産生を抑えるという。国内では、ＣＤ２０陽性のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫として承認されている。
海外の臨床試験の結果からは、リツキシマブがＭＴＸとの併用でＡＣＲを有意に改善することが確認されている。ただ、国内での開発スケジュールは現在のところ未定だ。
また、キメラ抗体の投与による中和抗体の発生が懸念されることから、海外ではヒト化抗体のオクレリズマブ、ヒト抗体のオファツムマブが欧米でＰI／IIが実施されていることも報告された。
■併用療法での相乗効果に期待
このように、既存のＴＮＦ‐α阻害剤に抵抗性を持つ患者に対する生物学的製剤が登場しているが、治療費が高額なことや、重篤な副作用の発現頻度が高いといったデメリットもある。そのため、副作用が少なく、有効な治療薬の研究が進められている。その一つが関節リウマチにおける関節破壊などの病態悪化に関与するＩＬ‐１５、ＩＬ‐１７を標的とした経口投与型の抗関節リウマチ薬のＹ‐３２０。
ＩＬ‐１５は、関節リウマチ患者では滑膜細胞／滑膜繊維芽細胞から産生される。ＩＬ‐２と同じく生体内の免疫機構に関わるＴ細胞を活性化する。一方、ＩＬ‐１７はＩＬ‐６やＣＣＬ２、ＴＮＦ‐αといった炎症性サイトカインの産生を促し、ＩＬ‐１５と共にＴＮＦ‐αを誘導する。ＩＬ‐１５、ＩＬ‐１７は、関節での前駆的な炎症性サイトカインの役割をもち、病態進行の重大な役割を担っていると考えられるため、治療標的として有望視されている。
Ｙ‐３２０は、ＩＬ‐１５によるＣＤ４陽性Ｔ細胞の活性化を抑え、ＩＬ‐１７の産生を阻害、関節破壊などの症状を抑制すると考えられている。
関節リウマチのモデル動物であるII型コラーゲン誘導関節炎を発症したＤＢＡ／１ＪマウスにＹ‐３２０を０・３ 0３mg／kg投与した成績では、対照群と比べて関節破壊の進展を抑制。また、臨床的な治療効果があるかどうかを把握するため、ＲＡモデルマウスを作製後、８週間目でＹ‐３２０を投与し、関節炎スコアや四肢の腫脹などを評価した結果、発症後９週目には症状を有意に改善したとの成績が得られている。
さらに、ＴＮＦ‐α阻害剤との併用で、単剤投与に比べて顕著に四肢の腫脹や関節炎に対してより高い治療効果を示したことから、生物学的製剤との併用で相乗的な治療効果が得られることも示された。
そのほか、II型コラーゲン誘導関節炎を発症したカニクイザルに対し、Ｙ‐３２０を１mg／kg投与した非臨床試験では、投与後４週以降に症状を有意に改善したことが確認された。さらに、１２週目の投与終了後にも、症状の悪化がみられなかったという。
Ｙ‐３２０は、非臨床段階にあり、研究を進める三菱ウェルファーマでは、今後、約１年間にわたる毒性試験を実施する予定だとしており、毒性試験の結果をふまえ臨床入りさせるものとみられる。
