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泡沫化マクロファージにアポトーシス誘導し、動脈硬化を抑制

2008年1月15日 (火)

関連検索: マクロファージ アポトーシス 動脈硬化 LDLコレステロール

 動脈硬化の悪化の要因として、酸化したLDLコレステロールを取り込んで泡沫化したマクロファージが不死化し、血管内皮に集積することが注目されている。不死化に関わっているのは、マクロファージが酸化LDLを取り込んだときにだけ分泌するAIM(apoptosis inhibitor of macrophage)で、マクロファージのアポトーシスを抑制する働きがある。そこで、遺伝子操作でAIMを産生できないマウスを作製して検討したところ、血中のLDL値が高い高脂血症になっても、動脈硬化にはならないことが、宮崎徹氏(東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター分子病態医科学)らの研究で明らかになった。

 酸化したLDLを貪食したマクロファージが血管壁に沈着することが動脈硬化の大きな要因。通常、酸化LDLは、多くの細胞でアポトーシスを誘導するが、マクロファージではアポトーシスが誘導されずに大量の酸化LDLが蓄積し、泡沫化することが認められている。これが、血管内皮に蓄積、肥厚して炎症性物質を放出することで、血栓形成などが生じて心筋梗塞や脳血管障害の原因になる。

 マクロファージが不死化して、泡沫化する大きな要因となっているのがAIMで、酸化LDLの代謝物質が核内受容体を刺激することで、AIMを分泌されることが分かっている。分泌されたAIMはマクロファージ自身に作用し、アポトーシスを抑制し、結果として動脈硬化を進展させると考えられている。

 それを確かめるために、宮崎氏らは動脈硬化症のモデルマウスを用いて、AIMの発現を評価した。その結果、酸化LDLが蓄積しているとAIMの発現が高かったのに対し、AIM発現が低い場合は、マクロファージのアポトーシスが誘導された。また、AIM発現を抑制したマウスでは、マクロファージがアポトーシスに陥る結果、血中の酸化LDLの濃度は高いものの、動脈硬化の症状が進展しないことが明らかとなった。

 現在、AIMを抑制する化合物の探索が進められているところで、成績を踏まえて宮崎氏は、「食生活や社会環境の変化などで、コレステロール値のコントロールが難しくなってきており、将来的には、さらに難しくなると予想される。化合物の同定などが終了すれば、時代のニーズにあった新しい動脈硬化治療ができるのではないか」としている。

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