【順大代謝内分泌内科学グループ】2型糖尿病の「脳のインスリン抵抗性」、視床下部後核に局在することを解明

　順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学の研究グループはこのほど、高解像度機能的MRI（fMRI）と経鼻インスリン投与を組み合わせることで、2型糖尿病における脳のインスリン反応を詳細に解析した。その結果、健常者ではインスリン投与後に視床下部後核の活動が速やかに低下した一方、2型糖尿病患者ではこの反応が消失していることを発見した。さらに、地域在住高齢者を対象とした構造MRI解析では、2型糖尿病患者で同領域の灰白質容積が低下していることも確認された。同研究によって、これまで漠然と捉えられていた「脳のインスリン抵抗性」が、視床下部後核という特定の神経核に局在する可能性が示され、糖尿病の新たな病態理解や治療標的の探索につながることが期待される。

　視床下部には、摂食、体温調節、交感神経活動、エネルギー消費など異なる役割を持つ複数の神経核が存在する。そのため、糖尿病における脳インスリン抵抗性の本態を理解するためには、従来よりも高い空間分解能で、神経核レベルの解析が必要とされていた。

　今回同研究グループは、fMRIを用いて、2型糖尿病における脳インスリン応答を視床下部内の領域ごとに評価し、さらに約1600人の地域在住高齢者の構造MRI解析を組み合わせることで、脳機能異常と脳構造変化との関連を検討した。

　研究では、機能評価（Study1）と構造評価（Study2）の二つの解析を実施した。

　Study1では、40～64歳の日本人男性41人（2型糖尿病患者21人、健常対照20人）を対象に、経鼻インスリン投与を併用したfMRIを用いて脳のインスリン応答を評価した。

　解析では、これまでの研究で定義した視床下部内の六つの機能領域（弓状核、背内側核、室傍核、腹内側核、後核、外側視床下部）を対象に、時間経過に伴うMRI信号変化を比較した。

　その結果、健常群ではインスリン投与後わずか5分で視床下部後核に明瞭な信号低下が認められ、脳がインスリン刺激へ迅速に応答していることが確認された。一方、2型糖尿病群ではこの反応が消失しており、同領域においてインスリン感受性が低下していることが示された。他の視床下部領域では同様の変化は認められず、脳インスリン抵抗性が特定領域に局在する可能性が示唆された。

　Study2では、文京ヘルススタディに参加した高齢者1609人（糖尿病群209人、非糖尿病群1400人）の脳MRIデータを解析し、視床下部の灰白質容積を比較した。

　その結果、糖尿病群では視床下部全体で灰白質容積の低下がみられたが、特に後部視床下部で最も顕著な容積低下が確認された。興味深いことに、中年層を対象としたStudy1では構造変化が認められなかった一方、機能異常はすでに出現していたことから、糖尿病ではまず脳のインスリン応答異常が生じ、その後長期の代謝負荷に伴って構造変化が進行する可能性が示唆された。

　今回の研究は横断研究であり、脳機能異常が糖尿病の原因なのか、糖尿病の進行に伴って生じる変化なのかについては明らかになっていない。今後は、食事療法、運動療法、糖尿病治療薬などの介入によって後部視床下部のインスリン応答が改善するかを検証する介入研究を進め、脳インスリン抵抗性が可逆的な病態であるかを明らかにしていく予定にしている。