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【日本薬学会第141年会】<奨励賞受賞研究>金属カルベン種の新しい反応特性の開拓と合成展開

2021年03月19日 (金)

千葉大学大学院薬学研究院講師 原田 慎吾

原田慎吾氏

 炭素原子は四配位の状態(手が4本)が安定であるのに対して、不安定な中性二配位のカルベンと金属原子が形式的に二重結合を形成した高活性な化学種は金属カルベンと呼称される。現在、世界中で活発に金属カルベンに関する研究が行われており、本化学種を用いた医薬品の合成例も多数ある。高すぎる反応性をどのように制御するかがカギであり、反応性制御による選択的な合成法開発が求められている。

 カルベン炭素が配位している金属種に応じて、金属カルベン種は異なる反応を起こす。例えば、芳香族化合物との反応においては、C-H挿入反応、フリーデル・クラフツ反応、シクロプロパン化反応などが挙げられ、多様な反応を起こし得る。しかし、カルベン化学における金属特性は未解明であり、すなわち化学選択性が発現する要因は解明されていなかった。また、その反応性の差異を活用した合成化学的な応用例は、本研究を始めた当時、ほとんど報告されていなかった。

 われわれは金属種に依存する化学選択性の発現メカニズムに興味を持ち、カルベン種の金属特性を活用した反応制御と選択性発現機構の解明を目的に研究を行った。フェノール類に対する反応系をモデルとして検討を行うと、汎用されるロジウムカルベンを用いた場合、ブフナー反応やC-H挿入反応が進行するのに対し、銀カルベン種を反応させると化学選択的に脱芳香族化反応が進行することを見出した。

図

 アルケニル基を有する金属カルベンと窒素求核剤の反応においては、ロジウム触媒を用いると、α-アミノ酸誘導体が生成するのに対し、銀触媒を用いると合成法の少ないγ-アミノ酸誘導体が得られることを明らかにした。

 今回開発した合成法を用いることで、複雑な構造を有する分子を迅速に合成できる。生物活性物質の短工程合成が可能となり、創薬シーズの創出が加速化することでカルベン化学分野における学術的な芽となるだけでなく、機能性分子合成、医薬品リード開発という応用研究につながることが期待できる。




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