有効な治療法が少ない難病の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をめぐる新規治療法の可能性が、第53回日本リウマチ学会で議論された。同じ自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）治療に視線が集まる中、ＳＬＥの治療は数十年前からステロイド療法中心という状況は変わっていない。最近、Ｂ細胞を標的とする治療法として、抗ＣＤ20抗体「リツキサン」など、ＳＬＥに対する生物製剤の可能性が検討されてきたが、ほとんどの臨床試験は失敗に終わった。ただ、新規生物製剤として、Ｂ細胞の産生をブロックする「アタシセプト」と「ベリムマブ」が第III相試験段階まで開発を進めており、その可能性に期待が高まっている。両薬剤の臨床試験成績によっては、ＳＬＥの治療革命への道筋が見えてくる。
抗ＣＤ20抗体「リツキサン」、第III相試験で脱落
ＳＬＥはその複雑な病態から、未だに治療ガイドラインが存在せず、急性期診断・治療のためのアルゴリズムが唯一の治療指標となっている。特に難治性ＳＬＥの治療選択肢は少なく、大量ステロイド療法、免疫抑制薬が推奨されているが、国内で保険適用されているのはステロイド剤のみで、大量ステロイド療法だけでは治療に限界がある。
そこで、難治性ＳＬＥの新規治療法として、Ｂ細胞を標的とした抗ＣＤ20抗体「リツキサン」の臨床試験が注目を集めてきた。ところが、国内で実施された第I／II相試験では、14例中９例で有効性が認められたものの、米国で行われた第III相試験「ＥＸＰＬＯＲＥＲ試験」では、明らかな効果を示すことができなかった。また、米国でループス腎炎を対象に、リツキサンと免疫抑制薬の併用効果をみた第III相試験「ＬＵＮＡＬ試験」も、効果不十分で失敗に終わった。
さらに、ヒト化抗ＣＤ20抗体「オクレリズマブ」、ヒト型ＣＤ20抗体「オファツズマブ」についても、難治性ＳＬＥを対象とした臨床試験が中止に追い込まれ、相次ぐ第III相試験の失敗で撤退ムードが広がっている。
田中良哉氏（産業医科大学第１内科）は、ＳＬＥ対象の臨床試験が失敗した理由について、腎症と中枢神経症状を除くなど、登録症例の問題、プロトコールデザインの問題、有効性を評価する「ＢＩＬＡＧインデックス」の問題を指摘した上で、「一部の症例には非常に有効であり、何とかＳＬＥにリツキサンが使える方向に持っていくため、国内試験を行っていきたい」と語った。
ＣＴＬＡ４製剤「アバタセプト」、主要評価項目満たさず
一方、Ｔ細胞を標的としたＣＴＬＡ４‐Ｉｇ融合蛋白製剤「アバタセプト」についても、ＳＬＥ治療の可能性が検討されている。ＳＬＥを対象とした「アバタセプト」のプラセボ対照二重盲検第II相試験は、主要評価項目をステロイド減量後の再燃と設定し、ステロイド薬との併用によるアバタセプトの有効性が検討された。評価はＢＩＬＡＧインデックスによって行われている。
その結果、主要評価項目である１年後に再燃した患者の割合は、アバタセプト群79・７％、プラセボ群82・５％と明らかな差は見られなかった。ただ、主治医判定でみると、再燃した患者の割合はアバタセプト群で63・６％、プラセボ群で82・５％、さらに多関節炎のあるサブグループでは、アバタセプト群57・１％、プラセボ群84・４％と有意な差が見られた。１年後のＱＯＬ改善度や疲労、睡眠障害スコアも改善されることが分かった。
有害事象の発現率は、アバタセプト群90・９％、プラセボ群91・５％と同じ頻度だったが、重篤な有害事象はアバタセプト群19・８％、プラセボ群６・８％とアバタセプト群で高い傾向にあった。
ＳＬＥを対象としたアバタセプトの第II相試験は、主要評価項目と副次評価項目のいずれも達成できない結果に終わったが、主治医判定による事後解析を行ったところでは、アバタセプト群の再燃率がプラセボ群に比べて有意に低い結果が得られている。
これらの成績を踏まえ、竹内勤氏（埼玉医科大学総合医療センターリウマチ・膠原病内科）は、「ＳＬＥは病態が複雑な上、ＢＩＬＡＧスコアはカテゴリーがバラバラで評価項目としては問題」と課題を指摘。ＳＬＥは現在も３種類しか治療薬が存在しないことを挙げ、「ステロイド療法にある程度見切りをつけ、転帰を指標とした評価と、長期ＱＯＬを改善できる薬剤が必要だ」と強調した。
「アタシセプト」「ベリムマブ」、Ｂ細胞産生を阻害‐第III相試験の結果待ち
ＳＬＥを対象に実施された各種生物製剤の臨床試験は、第II／III相段階で失敗が相次いでいることから、落胆ムードが広がっている。しかし一方で、第三世代とも言える新規生物製剤の開発が第III相試験まで進んでおり、難治性ＳＬＥの治療にブレークスルーを切り開くのではないかと期待が集まっている。
その一つが、米バイオ企業「ザイモ・ジェネティクス」が開発したヒトＴＡＣＩ‐Ｉｇ融合蛋白の「アタシセプト」だ。アタシセプトは、Ｂ細胞の生存と成熟に必要な因子ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬを中和する可溶性受容体の融合蛋白として作用する。これまでの研究から、ＳＬＥ患者では血中ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ濃度が高い値を示し、疾患活動性と自己抗体価が有意に相関していると考えられ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬの過剰産生がＢ細胞の自己寛容の破綻に深く関わっていることが明らかになった。
そのため、アタシセプトがＳＬＥに有効ではないかと、活動期ＳＬＥ患者49人を対象に、アタシセプトの第Iｂ相試験が行われた結果、Ｂ細胞数を60％減少させ、免疫グロブリン量を45％低下させることが分かった。第Iｂ相試験で非常に良好な結果を得たことから、アタシセプトの開発は第II相試験をスキップし、ザイモ・ジェネティクスでは現在、メルクセローノと共同で、ループス腎炎患者５００人を対象とした第III相試験が実施中だ。今秋には結果が発表される予定で、成績に注目が集まっている。
新規生物製剤として、もう一つ注目されているのが、米バイオ企業「ヒューマン・ゲノム・サイエンス」が開発した完全ヒト型ＢＡＦＦ抗体「ベリムマブ」。ＳＬＥなど自己免疫疾患に関わるＢＡＦＦに対して、中和抗体として作用する。ベリムマブもアタシセプトと同じ理論で臨床試験が計画され、既にＳＬＥ患者４４９人を対象に行われた第II相試験では、Ｂ細胞数を60％減少させると共に、６カ月以降の再燃までの期間が有意に改善されるなど、良好な成績が得られている。
この結果を受け、ヒューマンは、英グラクソ・スミスクラインと共同でＳＬＥ患者１７００人を対象とした大規模第III相試験を実施中で、既にベリムマブの投薬がスタートしているという。アタシセプトと同様に、ベリムマブの第III相試験結果も、一部が今秋にも発表される予定になっており、その成績が期待されるところだ。
急がれるＳＬＥの新規治療法確立
ＳＬＥの治療薬は、現在もステロイド薬、免疫抑制薬など３種類しか存在せず、その複雑な病態もあって、長く治療法の進歩が見られていないのが現状だ。こうした中、Ｂ細胞を標的とした新規生物製剤の有効性に注目が集まり、一部のＳＬＥ患者で画期的な効果を示したものの、ピボタル臨床試験での結果は惨敗に終わった。相次ぐＳＬＥに対する臨床試験の失敗は、逆にＳＬＥの病態の複雑さや評価法の問題点などを浮き彫りにした格好だ。
しかし、新たな可能性として、Ｂ細胞の生存と成熟に欠かせないＢＡＦＦなどをターゲットにした「アタシセプト」「ベリムマブ」が、ＳＬＥを対象とした第III相試験まで開発を進めていることで、ＳＬＥ治療のブレークスルーとなる可能性を残している。
アタシセプトとベリムマブは、リツキサン抵抗性のＳＬＥにも効果を発揮すると言われており、アタシセプト＋リツキサンの併用療法など、臨床試験で結果が否定されたリツキサンも新たな治療法を確立できる可能性が開けてくる。生物製剤の登場で革命的な治療法の進歩を見たＲＡに比べ、ＳＬＥの治療法は数十年前とほとんど変わっていないだけに、生物製剤の次なるターゲットは、治療法のない自己免疫疾患へと移っていくことになりそうだ。
