東京大学大学院薬学系研究科助教 牛丸 理一郎
微生物や植物が生産する天然物は医薬品や農薬などとして人々の健康と生活の質的向上に貢献してきた。近年、多剤耐性菌や新型ウイルスなどの出現と増加が大きな社会問題となり、革新的な新規医薬品の創出が求められている。生物活性天然物の生合成を担う二次代謝酵素は広範な基質特異性を有しているものがあり、また変異を加えることでその反応性や基質特異性を変化させることが可能なため、天然物生合成システムの活用は新規活性物質を創製するための有力な手段である。
しかし、生合成システムを最大限利用するためには生合成経路の解明と酵素反応の詳細な触媒機能の理解が必須であるものの、未だ多くの天然物についてその生合成経路は明らかになっておらず、天然資源を活用した医農薬品創出プロセスのボトルネックとなっている。
われわれは複雑骨格天然物に見られる特異な化学構造に着目し、新規生合成酵素同定とその化学反応機構について研究を行ってきた。
例えば、植物由来薬用アルカロイドであるスコポラミンの生合成を担う非ヘム鉄酵素H6Hの反応解析により、本来の基質であるヒヨスチアミンが有するトロピン骨格の特殊な立体配座がH6Hの反応選択性の発現に関わっていることや反応の位置選択性を明らかにした。天然物ベラクトシン生合成経路において新規シクロプロパン化酵素群を同定し、重水素ラベル化実験、速度論、計算化学を用いて、基質や酵素の構造が反応の選択性、位置選択性、立体選択性に与える影響を解明した。
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さらに含硫ヌクレオシド天然物であるアルボマイシンの生合成研究にも着手し、ラジカル酵素AbmMがシチジン二リン酸を基質として酸化的硫黄挿入反応を触媒することを見出し、本生合成経路における最大の謎であったヌクレオシド骨格への硫黄導入機構を明らかにした。
自然界には依然として多くの機能未知酵素が無数に存在している。新規酵素反応を発掘し、その触媒原理を解き明かすことで、薬科学の進展に貢献していきたい。
